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孕产妇用药讲座-第3部分
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生缺陷；提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性；孕期不应使用。
2。9 喹诺酮类
常用喹诺酮类药物有诺氟沙星；环丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；依诺沙星；洛美沙星和司巴沙星；FDA分类为C类；动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用；也无胚胎毒性；但大剂量时有弱的致突变作用；喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变；其中以犬类最敏感。在动物实验中；环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高；光镜；电镜下均可见软骨组织破坏的表现；且停药％周后尚未恢复。
在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少；有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中；仅有2个出生时有缺陷；少于所预期的2…3％的危险性；环丙沙星能缓慢通过胎盘；用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍。另有文献记载；35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染；其出生婴儿健康；未发现畸形或关节异常。鉴于以上动物实验的结果；建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎。
2。10 其他
万古霉素FDA分类为C类；可通过胎盘；妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度；未发现致畸作用；但可引起胎儿耳中毒；使用时应特别谨慎。
呋喃妥因对胎儿没有不良反应；因可通过胎盘；理论上对葡萄糖…6…磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血；但临床未见报道。呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道；葡萄糖…6…磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血；妊娠晚期应慎用。
克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染；特别是羊水内和分娩后感染；可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。
3； 小结
以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍；临床工作中必须牢记；妊娠期是一个非常特殊的生理时期；使用抗菌药物的时候；除应考虑药物对病原菌的有效性外；用药的安全性问题十分重要；应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响；减少出生缺陷。
第四讲消化系统常用药物在妊娠期的应用
1；引言
消化系统疾病是常见病；妊娠期由于特殊的生理变化；孕妇常常出现各种消化系统症状或合并某些消化系统疾病；如不同程度的恶心；呕吐；烧心感；上腹不适；便秘等；严重者会对妊娠产生影响。临床医师在对孕妇应用药物治疗时；应有明确的指征；妊娠早期尽量避免不必要的药物治疗；对药物的选择可参照美国食物和药品管理局颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A；B；C；D；X；危险性依次递增；选用对胎儿影响最小的药物。
2；抗酸药及治疗消化性溃疡药
研究显示；妊娠期发生胃食管反流和烧心感的比率占45…85％；其发生的主要原因与妊娠期雌；孕激素增高及幽门括约肌功能低下有关；症状轻微的孕妇可通过调节生活方式及饮食习惯得到改善；而症状严重的孕妇；将影响其生活质量。医生可在与孕妇交代药物治疗的相关问题后；征求孕妇的意见以决定是否选择药物治疗；一旦决定采用药物治疗；一线药物首选抗酸药及硫糖铝。长期的研究显示；它们对胎儿的影响即使是有也是非常小的；无致畸作用；H2受体阻滞药（如雷尼替丁；西咪替丁）或促胃动力药（甲氧氯普胺；西沙比利）可作为第二线药物用于症状稍重的患者（应尽量避免使用尼扎替丁）；至于质子泵抑制药；除非用于严重的胃食管反流病人或作为麻醉前用药；否则一般不推荐在妊娠期应用；有关这方面的研究结果显示；兰索拉唑是最佳选择。以下分别介绍常用的几种药物。
2。1 硫糖铝
又称胃溃宁；迪先；舒克菲；胃笑；FDA划分为B类。基本作用与胃蛋白酶结合；抑制该酶分解蛋白质；在胃酸的作用下分解出氢氧化铝和硫酸蔗糖复合物；可聚合成不溶性带负电的胶体；在胃黏膜上形成保护膜；有利于黏膜的再生和溃疡的愈合。
动物实验未发现本品有致畸作用；据1985年…1992年美国密执安药物使用监测研究的资料；183例在妊娠头3个月应用本品的孕妇；其新生儿中有5例重度畸形；低于期望数8例；提示本品对胎儿无致畸影响。
2。2 西咪替丁
又称泰胃美；甲氰咪胍；FDA划分为B类。
基本作用为H2受体阻滞药；竞争性地抑制组胺在H2受体的作用；抑制基础胃酸及各种刺激引起的胃酸分泌；并能减少胃液分泌量和胃蛋白酶的分泌。此外还有抗雄激素的作用。
用于治疗胃十二指肠溃疡。西咪替丁能通过胎盘；动物实验未发现其有致畸作用。VKOREN 等对23例在妊娠早期应用西咪替丁的孕妇进行研究；结果有2例自然流产；2例先兆流产；18例新生儿正常；1例新生儿右侧上眼睑有血管瘤） 血管瘤已被安全摘除；作者认为西咪替丁在人类无致畸危险。1985年…1992年美国密执安药物使用监测研究的资料显示；本品对胎儿无致畸作用。目前西咪替丁在临床广泛应用；且常在妇女未发现妊娠时应用；未发现对胎儿有不良影响。
2。3 雷尼替丁
又称善胃得；呋喃硝胺；FDA划分为B类。
基本作用雷尼替丁是H2受体阻滞药；作用较西咪替丁强4…6倍；本品无抗雄激素的作用。动物实验未发现本品有致畸作用1985…1992年美国密执安药物使用监测的研究资料表明；对516名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行研究；结果显示本品无致畸影响。
Ruigoemz等对英国（1179例… 及意大利1057例）在1991…1996年间应用西咪替丁；雷尼替丁和奥美拉唑的孕妇进行研究；其中有20例死产；在2261例存活儿中；有100例发生先天畸形；总畸形率为4。4％。与应用西咪替丁；雷尼替丁和奥美拉唑相关的非遗传性先天畸形的危险度分别是1。2＇95％可信区间（CI）0。6…2。3＇；0。9（95％CI0；3…2。2）；1。4（95％CI；0。8…2。4）；与孕期未暴露于药物的孕妇相比；无统计学差异；且不增加早产及胎儿宫内发育迟缓的发生率。
2。4 法莫替丁
又称胃舒达；卡玛特；立复丁；信法丁；FDA划分为B类。
基本作用法莫替丁是H2受体阻滞药；作用较西咪替丁强约20倍；比雷尼替丁强约7。5倍；本品无抗雄激素的作用。
本品能通过胎盘。为研究法莫替丁的远期安全性；日本及美国的研究者予鼠；兔；狗等动物口服及静脉用法莫替丁；观察的最大剂量高达4000mgd。kg；最长用药时间达105周（2000mgdkg）；未发现有致畸作用；致突变作用及致癌作用；未见致生殖功能改变。本品对人类是否有致畸影响；尚无充分和可供对照的研究报道。
2。5奥美拉唑
又称洛赛克；奥克；FDA划分为C类。
基本作用该药可特异性地作用于胃黏膜壁细胞；抑制氢离子…钾离子…三磷腺苷酶；从而抑制H＋分泌；对各种形式的应激性的胃酸分泌都有明显的抑制作用。
奥美拉唑能通过胎盘。动物实验未发现本品有致畸作用。Hallen对1995…1999年在瑞典医学出生注册处登记的；其母亲在妊娠期应用过奥美拉唑的955名婴儿进行研究；其中824例为妊娠早期应用本品；92例在中；晚期妊娠应用；32例为妊娠早；晚期均应用者；结果5例死产；先天性心脏病的几率轻微上升；但无统计学意义。结论研究的结果不能说明妊娠期应用奥美拉唑有害。Lalkin为研究妊娠期应用奥美拉唑是否增加先天畸形；自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率；进行一个多中心；前瞻性的对照研究；113例孕期应用奥美拉唑的孕妇；其胎儿的严重畸形率为4％；与对照组2％相比无统计学差
异（P=0。68）；新生儿的出生体重；产妇的分娩孕周；早产和新生儿并发症的发生率两组间相似。结论在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率；孕期应用奥美拉唑不增加自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率。虽然目前不能完全排除本药的致畸作用；但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的。
2。6 美沙拉秦
又称5…氨基水杨酸；肠炎复；FDA划分为B类。
基本作用美沙拉秦即柳氮磺吡啶的有效成分；对肠壁炎症有显著的消炎作用；对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。本品常制成栓剂或悬液剂用于治疗溃疡性结肠炎；直肠乙状结肠炎和直肠炎。用本品行药物灌肠时；不足20％的药物由结肠吸收；经乙酰化从尿中排出。
美沙拉秦能通过胎盘。Marlean对法国3个胃肠病中心中因患结肠炎而应用美沙拉秦的123例孕妇进行研究；其中69例在孕早期应用美沙拉秦；48例在孕中期；6例在孕晚期应用美沙拉秦；日平均用量为（2。1±0。8）g；其中86例日平均用量小于3gd低剂量组；37例日平均用量等于或超过3gd高剂量组；发生异常的例数在低剂量组和高剂量组分别为异位妊娠（1；0）；自然流产（1；1）；死胎（0；1）； 早产（3；5）； 先天畸形（3；1）。作者认为；孕期服用美沙拉秦等于或小于2gd是安全的。目前妊娠期应用本品尚未发现对胎儿有致畸或毒性作用。妊娠期应用本品对胎儿安全性的研究还很不充分。
3； 止吐药及促胃动力药
妊娠呕吐是最常见的妊娠期消化系统症状之一。由于妊娠呕吐具有自限性且症状多不严重；大多数人不必应用止呕药；病人可通过少吃多餐；增加碳水化合物；减少脂肪摄入量；避免接触孕妇比较厌烦的食物和气味等措施使症状得到改善；对症状稍重者可加用维生素B6 并输液以纠正水；电解质；酸碱平衡紊乱。妊娠期应用适量维生素B6是较安全的；但是它对妊娠呕吐的作用尚不肯定。对通过上述措施均不能改善的严重呕吐；在征得孕妇的同意后；
临床上可选用对孕妇及胎儿影响较小的药物。目前的资料表明；美克洛嗪；赛克利嗪和甲氧氯普胺是目前止呕药中致畸危险较低的药物。
3。1 美克洛嗪
又称氯苯甲嗪；敏可静；敏可嗪；FDA划分为B类。
基本作用为哌嗪类抗组胺药；作用可维持12小时…24小时。用于妊娠；放射治疗及晕动病引起的恶心；呕吐。对怀孕的大鼠应用大剂量本品后（25倍…30倍于人的用量）可致胎仔发生腭裂。大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用。据美国国家围生期协作计划的研究资料显示；母亲在妊娠早期应用本品的1014名新生儿中畸形率未见增高。美国FDA的结论是没有必要对美克洛嗪在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告。
同其它抗组胺药物一样；产前2周内应用本品；可增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成的几率。
3。2 赛克力嗪
又称苯甲嗪；FDA划分为B类。
基本作用哌嗪类抗组胺药；具有抗组胺；止吐；防晕动作用。
动物实验发现赛克力嗪有致畸作用。然而在人类；miklovich的研究表明；在妊娠12周内应用赛克力嗪治疗妊娠呕吐；活产新生儿的严重先天异常发生率及围生儿死亡率与未治疗的对照组比较无统计学差异。提示赛克力嗪没有致畸作用。有学者对妊娠期应用抗组胺药与发生唇裂畸形之间的关系进行了研究。结果发现应用赛克力嗪组的孕妇；其新生儿唇裂畸形的发生率并未增高。
3。3 甲氧氯普胺
又称胃复安；灭吐灵；FDA划分为B类。
基本作用通过阻滞多巴胺受体而作用于延脑催吐化学感受区；有强大的中枢镇吐作用。用于预防和治疗晕动病；亦用于治疗妊娠呕吐。
甲氧氯普胺能通过胎盘。近年来甲氧氯普胺已逐渐用
于治疗妊娠剧吐；sorenscn（2000）分析39例妊娠期应用甲氧氯普胺的孕妇； 与13327名未应用药物的孕妇比较；其胎儿畸形率；胎儿体重；早产和死产等指标比较无统计学差异。结论不能认为孕期接受甲氧氯普氨治疗与出现异常妊娠结局有关。另一项研究对646例门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐的孕妇进行回顾性分析；对比治疗前后的孕妇体重；症状；胎儿异常和不良反应等多项指标；结果表明门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐是安全；有效的；无致畸作用。
3。4 异丙嗪
又称非那根；抗胺荨；盐酸普鲁米近；FDA划分为C类。
基本作用吩噻嗪类抗组胺药；具有强大的中枢胆碱能阻滞活性及中枢性安定作用。
在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛。一般认为；孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率。但有研究对1197名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行分析；发现心血管畸形的发生例数较对照组稍高；虽然这不能排除与母亲所患疾病；或伴用其它药物等偶然性有关；但在孕早期应用仍应慎重。
在孕晚期；由于异丙嗪能迅速通过胎盘；静脉用药后15分钟；脐血中的药物浓度同母血中的药物浓度几乎相同；并至少维持4小时之久。有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制；因此该药慎用于分娩期镇痛。
3。5 昂丹司琼
又称枢复宁；枢丹；恩丹西酮；奥单西龙；FDA划分为B类。
基本作用为高选择性的5… 羟色胺3受体（5…HT3）阻滞药；主要用于治疗因化学治疗；放射治疗引起的恶心和呕吐。
动物实验未发现本品有致畸作用。在人类；有报道用于治疗其他药�
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